6.2.1 VEGFR抑制剂筛选
1、靶点概述
VEGF/VEGFR是一条与新生血管密切相关的信号通路,与肿瘤等疾病的发生发展有密切联系,VEGFR主要在血管内皮细胞上表达,按照与不同亚型的VEGF作用,VEGFR可以分为三个亚型:VEGFR1(配体是VEGF-A、VEGF-B),VEGFR2(配体是VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E),VEGFR3(配体是VEGF-C、VEGF-D)。当VEGF与VEGFR结合后,会引起VEGFR形成二聚体,再交互磷酸化,从而激活下游信号通路。
2、小分子抑制剂及单抗
针对VEGFR的小分子抑制剂,已上市的药物有:Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib,Axitinib, Vandetanib; 处于临床试验阶段的药物有:Linifanib, Brivanib, Cediranib, Foretinib, Apatinib, BIBF1120等。针对VEGF的单抗,已上市的药物有:Bevacizumab, Ranibizumab。
3、人体临床适应症
已被FDA批准用于晚期肾癌治疗的药物有:Sorafenib, Ssunitinib, Pazopanib, Axitinib; 批准用于晚期肝癌一线治疗的药物有:Sorafenib;批准用于晚期甲状腺癌治疗的药物有:Vandetanib;单抗类药物Bevacizumab被批准的适应症有:结直肠癌,肺癌,肾癌,脑癌,乳腺癌;单抗药物Ranibizumab被批准的适应症有:视网膜黄斑变性;
4、上海华潍主要试验服务
分子水平实验
1)对重组VEGFR2蛋白激酶活性分析
细胞水平实验
1)对VEGFR2信号通路的抑制作用
2)对HUVEC细胞增殖的抑制作用
3)对HUVEC在的管腔形成的抑制作用
4)对HUVEC细胞迁移能力的抑制作用
组织水平试验
1)对大鼠动脉新生血管的抑制作用
2)对鸡胚尿囊膜血管的抑制作用
动物水平试验
1)对各种人裸鼠移植瘤的抑瘤作用
2)对人裸鼠移植瘤内血管密度的影响
3)对小鼠Matrigel栓内血管密度的影响